In quella data iniziò il periodo di conflitti conosciuto come guerre d’Italia, nel corso del quale la penisola divenne territorio di conquista per le potenze straniere e sul territorio italiano si alternarono le mire espansionistiche francesi e spagnole.
Già sul finire del 1400 da segnalare la discesa in Italia di Carlo VIII, re di Francia, che mirava alla conquista del Regno di Napoli ma che non riuscì nell’impresa perché le stesse città italiane che ne avevano favorito l’azione, tra cui il Ducato di Milano allora governato da Ludovico il Moro, non sostennero adeguatamente le sue conquiste.
Nel corso del 1500 le ambizioni di conquista di Francia e Spagna, che si contesero a lungo il dominio sul territorio italiano, caratterizzano la vita politica delle frammentate realtà territoriali della penisola. I contrasti fra le due potenze durarono fino al 1559, data in cui fu firmata la pace di Cateau – Cambresis e a cui generalmente si attribuisce la conclusione delo Rinascimento italiano, in coincidenza con l’inizio della dominazione spagnola.
La Spagna consolidò infatti la propria posizione di dominio in Italia, destinata a durare fino al 1714, anno di conclusione della Guerra di Successione Spagnola e dell’inizio dell’egemonia austriaca.
Durante il dominio spagnolo, che durò per tutta la seconda parte del 1500 e nel corso del 1600, la Spagna esercitò governo diretto su tutta l’Italia meridionale e insulare e sul Ducato di Milano. Granducato di Toscana e Repubblica di Genova furono di fatto costretti ad appoggiare la politica imperiale, mentre il Ducato di Savoia, collocato geograficamente tra i domini spagnoli in Italia e il territorio francese, divenne di fatto terreno di battaglia per le due potenze.